Przegląd

Trametynib jest silnym, odwracalnym inhibitorem MEK1 i MEK2, kinaz o podwójnej specyficzności znajdujących się bezpośrednio poniżej RAF w kaskadzie sygnałowej RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK). Poprzez zajęcie kieszeni wiążącej ATP w MEK zapobiega fosforylacji ERK, zdarzeniu, które w przeciwnym razie przekazywałoby sygnały proliferacyjne z mutowanego RAS lub BRAF do jądra. Tabletka powlekana 2 mg w opakowaniu zawierającym 30 tabletek jest przeznaczona do jednorazowego podawania doustnego raz dziennie pod nadzorem onkologa.

Jak to działa

Po mutacji BRAF V600 lub RAS kaskada MAPK działa w sposób ciągły i napędza progresję cyklu komórkowego. Trametynib wiąże się z MEK1/2 w sposób allosteryczny, unieruchamiając kinazę w nieaktywnej konformacji, dzięki czemu ERK nie może być fosforylowany. Ponieważ ERK kontroluje czynniki transkrypcyjne, takie jak MYC i FOS, jego hamowanie zmniejsza sygnały przeżycia i podziału, na których polegają komórki z mutacją. W przeciwieństwie do blokerów RAF, hamowanie MEK działa o jeden etap poniżej RAF, dlatego trametynib jest stosowany w połączeniu z lekiem działającym na BRAF, aby zablokować szlak w dwóch punktach.

Wskazania

Trametynib jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600E lub V600K oraz w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją BRAF V600, często w połączeniu z inhibitorem BRAF. Przyczynia się również do zatwierdzonego schematu leczenia anaplastycznego raka tarczycy z tą samą mutacją. Wybór pacjenta zależy od potwierdzonego testu mutacji BRAF z tkanki guza lub osocza, a leczenie trwa do momentu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Dawkowanie i sposób podawania

Standardowa dawka doustna wynosi 2 mg przyjmowane raz dziennie, z posiłkiem lub bez, kontynuowane do momentu progresji lub wystąpienia ograniczającej toksyczności. Tabletki należy połykać w całości, nie kruszyć. Przerwy w dawkowaniu lub zmniejszenie dawki są zarządzane zgodnie z protokołem przepisywania w przypadku wystąpienia gorączkowej wysypki, kardiomiopatii lub toksyczności ocznej. Ponieważ trametynib jest prawie zawsze stosowany w połączeniu z inhibitorem BRAF, oba leki są rozpoczynane jednocześnie, a ich harmonogramy są koordynowane przez lekarza prowadzącego.

Przechowywanie i pozyskiwanie

Przechowywać opakowanie 30 tabletek w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym blistrze, chroniąc przed wilgocią i światłem. Krótkotrwałe przebywanie w temperaturze pokojowej jest tolerowane, ale długotrwałe działanie ciepła obniża skuteczność. Przechowywać z dala od dzieci. Kupujący powinni potwierdzić producenta, numer partii i datę ważności na kartonie przed wydaniem i utrzymywać udokumentowany zapis łańcucha chłodniczego od magazynu do kliniki.

Często zadawane pytania

P: Czym trametynib różni się od inhibitora BRAF na poziomie molekularnym?

O: Inhibitor BRAF działa na kinazę RAF znajdującą się w górnej części kaskady MAPK, podczas gdy trametynib działa o jeden poziom niżej, na MEK1/2. Blokowanie MEK zapobiega fosforylacji ERK niezależnie od tego, czy sygnałem wyzwalającym był zmutowany BRAF, czy zmutowany RAS, zapewniając komplementarny punkt kontroli.

P: Dlaczego blokada MEK jest często łączona z hamowaniem BRAF?

O: Pojedyncze blokowanie BRAF może wywołać paradoksalną reaktywację ERK poprzez sprzężenie zwrotne z górnego poziomu. Dodanie trametynibu na poziomie MEK zamyka tę lukę, pogłębiając i przedłużając hamowanie szlaku w guzach z mutacją BRAF V600.

P: Co dzieje się z sygnałem ERK, gdy MEK jest hamowany?

O: Fosforylacja ERK spada, więc czynniki transkrypcyjne, które normalnie aktywuje, nie są już włączane. Dalszym efektem jest zmniejszona ekspresja genów proliferacji i przeżycia w komórce nowotworowej.

P: Czy trametynib przenika do ośrodkowego układu nerwowego?

O: Przenikanie do OUN jest ograniczone, co jest jednym z powodów, dla których choroba z przerzutami do mózgu jest zazwyczaj leczona schematami skojarzonymi i ścisłym obrazowaniem, a nie samym trametynibem.